El grupo de OncologĂa Traslacional del Centro Regional de Investigaciones BiomĂ©dicas (CRIB) de la Universidad de Castilla-La Mancha (UCLM) ha publicado una investigaciĂłn donde se demuestra el potencial de un fĂĄrmaco para revertir la resistencia adquirida a antitumorales de nueva generaciĂłn usados en cĂĄncer de mama triple negativo.
En este trabajo han colaborado investigadores del Hospital Universitario de Albacete, del Hospital ClĂnico San Carlos y del Centro de InvestigaciĂłn del CĂĄncer de Salamanca, segĂșn ha informado la UCLM en nota de prensa. El trabajo ha contado tambiĂ©n con el apoyo de la AsociaciĂłn Costuras en la Piel de Albacete (Acepain).
En el Mes de Sensibilización sobre el Cåncer de Mama, este grupo de investigación recuerda que «la resistencia a las terapias es uno de los problemas mås importantes en el cåncer, en concreto en cåncer de mama triple negativo, uno de los subtipos mås agresivos y que actualmente carece de tratamientos dirigidos.
«Aunque en un primer momento los pacientes suelen responder bien, las células tumorales acaban desarrollando mecanismos que les permiten escapar de la muerte celular provocada por agentes antitumorales», han manifestado.
Recientemente, un nuevo grupo de fĂĄrmacos dirigidos contra proteĂnas de la familia BET, (del inglĂ©s, Bromo- and Extraterminal Domains), reguladores epigenĂ©ticos de gran importancia en el comportamiento de los tumores, han mostrado actividad antiproliferativa en cĂĄncer de mama triple negativo.
En los Ășltimos años, tal y como explica el doctor Alberto Ocaña, a la cabeza de la Unidad de Nuevas Terapias del Hospital ClĂnico San Carlos y co-director del trabajo, «se ha demostrado que la maquinaria epigenĂ©tica, que es la responsable de modificar la expresiĂłn de ciertos genes sin modificar su secuencia, estĂĄ alterada en estos tumores mamarios».
«En concreto, los miembros de la familia de lectores epigenĂ©ticos BET se estĂĄn convirtiendo en potenciales dianas para el tratamiento del cĂĄncer y ya han demostrado efectos preclĂnicos en el cĂĄncer de mama», ha detallado.
Sin embargo, como apunta la doctora Eva GalĂĄn, investigadora del CRIB y tambiĂ©n codirectora del trabajo, «como en el caso de muchas otras intervenciones terapĂ©uticas, se espera que el eventual desarrollo de resistencia a los inhibidores de proteĂnas BET (BETi) limite su eficacia terapĂ©utica».
ESTUDIAR LA RESISTENCIA ADQUIRIDA
En este contexto, los investigadores se centraron en dos objetivos, estudiar el mecanismo de resistencia adquirida al BETi e identificar las vulnerabilidades farmacolĂłgicas que superarĂan esta resistencia.
A travĂ©s de una estrategia de tratamiento pulsado con el BETi JQ1 durante varios meses, los investigadores generaron dos modelos celulares derivados de lĂneas celulares clĂĄsicas de cĂĄncer de mama triple negativo con resistencia adquirida a JQ1.
Como explica la doctora GalĂĄn «aunque con limitaciones, estos modelos pueden mimetizar lo que ocurre en los pacientes cuando se desarrollan resistencias». Mediante tĂ©cnicas genĂ©ticas y farmacolĂłgicas sobre esos modelos de resistencia a BETi, los investigadores identificaron un potente efecto antiproliferativo de compuestos inhibidores de la proteĂna quinasa PLK1 en las cĂ©lulas resistentes.
SegĂșn se recoge en la investigaciĂłn, tanto in vitro como in vivo, observaron que el compuesto Volasertib, un potente inhibidor de PLK1, producĂa una detenciĂłn del ciclo celular de las cĂ©lulas tumorales, lo que conlleva su muerte y, en Ășltima instancia, la regresiĂłn tumoral en los modelos preclĂnicos en ratones, lo que sugiere que el uso de PLK1 como diana terapeutica podrĂa proporcionar una estrategia novedosa para superarla resistencia a BETi en cĂĄncer de mama triple negativo.
Los resultados de este trabajo son muy relevantes desde el punto de vista de la traslaciĂłn a la prĂĄctica clĂnica, ya que, como insiste Alberto Ocaña, «los compuestos dirigidos a la familia BET se encuentran actualmente en desarrollo clĂnico y pueden empezar a mostrar sus limitaciones pronto».
ABRE LA PUERTA A NUEVOS ESTUDIOS
Estos hallazgos abren la puerta al desarrollo de nuevos estudios clĂnicos que combinen los agentes estudiados, particularmente en pacientes que se han vuelto resistentes a los inhibidores de BET, ya que, como concluye Eva GalĂĄn, «los BETi como agentes Ășnicos de tratamiento podrĂan tener una acciĂłn antitumoral muy limitada». «Sin embargo, su combinaciĂłn con inhibidores de PLK1, como el volasertib, abre una nueva puerta al tratamiento de estos tumores agresivos, por lo que nuestros resultados representan un avance prometedor en la bĂșsqueda de un tratamiento mĂĄs dirigido y efectivo el cĂĄncer de mama», ha añadido.
El trabajo, que constituye parte de la tesis doctoral de Cristina Nieto, actualmente postdoctoral en el Centro de CĂĄncer de Salamanca, ha sido publicado en la prestigiosa revista Cancer Letters, ademĂĄs de ser presentado en numerosos congresos nacionales internacionales. Forma parte de una lĂnea de investigaciĂłn para la identificaciĂłn de nuevas vulnerabilidades terapĂ©uticas y desarrollo de terapias combinadas del laboratorio de OncologĂa Traslacional del CRIB de la UCLM y se ha realizado en colaboraciĂłn de la Unidad de InvestigaciĂłn del Complejo Hospitalario universitario de Albacete (UI-CHUA), el Hospital ClĂnico San Carlos y el Centro del CĂĄncer de Salamanca.
Igualmente, cuenta con el apoyo econĂłmico de entidades privadas, como ACEPAIN (AsociaciĂłn Costuras en la Piel de Albacete) o la FundaciĂłn CRIS Cancer (Madrid), asĂ como de entidades pĂșblicas como la DiputaciĂłn Provincial de Albacete, la Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha, el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y Universidad de Castilla la Mancha.
